Alterações no metabolismo energético e lipídico contribuem para doenças cardiometabólicas como doença arterial coronariana (DAC), obesidade, diabetes tipo 2 e doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica (DHEM).
Em conjunto, elas representam a principal causa de morte em todo o mundo.
Diante da gravidade da situação, pesquisadores do Regeneron Genetics Center, dos Estados Unidos, investigaram a base genética do metabolismo energético.
Para isso, realizaram uma análise de sequenciamento de exoma de 1.032.116 pessoas da América, da Europa e da Ásia, e estimaram as associações entre variantes raras de genes codificadores de proteínas e a razão entre triglicerídeos e colesterol HDL (TG:HDL), biomarcador do estado energético associado a diversos fatores de risco e patologias.
Neste processo, eles identificaram 59 genes relacionados à proporção TG:HDL.
E, combinando genética humana, dados ômicos e validação in vitro e in vivo em modelos experimentais, detectaram a proteína 1 de interação com a foliculina (FNIP1).
Essa variante genética ultrarrara - encontrada em aproximadamente 1 em cada 7.000 pessoas sequenciadas no estudo, aumenta a massa muscular e, ao mesmo tempo, reduz a gordura no fígado e o açúcar no sangue.
Em artigo publicado na Nature, os cientistas informaram que seus portadores têm redução de cerca de 60% na probabilidade de doenças cardiometabólicas.
“Em mais de 1 milhão de pessoas com sequenciamento de exoma e dados clínicos disponíveis, as variantes pLOF do FNIP1 foram associadas a níveis mais baixos de lipídios sanguíneos aterogênicos, menor índice de massa corporal, menor relação entre o volume de gordura visceral e glúteo-femoral, menor percentual de gordura corporal, maior percentual de massa magra, menor hemoglobina glicada, menor gordura hepática e menores níveis de enzimas hepáticas, destacando um fenótipo cardiometabólico favorável em uma ampla gama de características”, relataram os cientistas.
Para investigar o mecanismo de ação da variante, eles reduziram a atividade do gene FNIP1 e de outros genes relacionados em hepatócitos humanos (células do fígado).
O experimento mostrou um aumento na expressão de genes responsáveis pela degradação de gorduras.
Em uma segunda etapa, ao diminuir a função desses mesmos genes em camundongos, foi observdo um efeito protetor contra o desenvolvimento de doenças metabólicas.
“Nossos achados genéticos demonstram a importância da via FNIP1 no metabolismo energético humano e no risco de doenças cardiometabólicas na população em geral.
Trabalhos anteriores e os dados experimentais aqui apresentados sugerem que os efeitos protetores das variantes de FNIP1 podem ser devidos ao aumento da degradação lipídica, da oxidação mitocondrial de ácidos graxos e do gasto energético em tecidos metabolicamente ativos”, acrescentou os autores.
De acordo com eles, trabalhos futuros em diferentes contextos experimentais irão esclarecer todo o panorama fenotípico, bem como o potencial de eficácia e segurança da modulação dessa via em humanos.
Com isso, ajudarão a mapear vias biologicamente importantes em doenças humanas e a identificação de potenciais alvos terapêuticos.
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